Generatore di schemi della via PI3K/AKT

Che cos'è la via di segnalazione PI3K/AKT?

La via PI3K/AKT è il modulo in cui un recettore attivato recluta una PI3K di classe I, la PI3K converte il PIP2 in PIP3 sulla membrana e il PIP3 porta AKT vicino a PDK1 e mTORC2, che la fosforilano; a quel punto AKT accende mTORC1 e spegne TSC2, GSK3β, FOXO e BAD. Controlla crescita, sopravvivenza e metabolismo della cellula; la fosfatasi PTEN la spegne.

In breve

• La PI3K di classe I è un enzima in due parti. La subunità regolatrice p85 tiene inattiva la subunità catalitica p110 finché i suoi domini SH2 non legano le fosfotirosine di un recettore o di un adattatore attivato; i recettori tirosin-chinasici attivano le isoforme di classe IA, i recettori accoppiati a proteine G quelle di classe IB.
• Il PIP3 è il segnale, PTEN lo cancella. La PI3K aggiunge un fosfato in posizione 3 dell'anello inositolico del PIP2; PTEN lo toglie, quindi senza PTEN il PIP3, e con esso AKT, restano accesi.
• AKT ha bisogno di due fosfati per essere pienamente attiva. PDK1 fosforila la Thr308 e mTORC2 la Ser473 (numerazione di AKT1). Reactome mette per prima la Ser473, come passaggio che dà a PDK1 l'accesso alla Thr308; manuali più vecchi, come l'edizione 2002 di Molecular Biology of the Cell di Alberts, mostrano solo PDK1.
• AKT agisce soprattutto spegnendo i suoi bersagli. La fosforilazione inattiva TSC2, così Rheb può attivare mTORC1, e inoltre GSK3β, i fattori di trascrizione FOXO (esportati dal nucleo) e la proteina pro-apoptotica BAD (trattenuta da 14-3-3); MDM2 è l'eccezione: entra nel nucleo e degrada p53.
• Nei tumori è spesso accesa in modo permanente. Mutazioni attivanti di PIK3CA (p110α) e PIK3R1 (p85α), la rara mutazione AKT1 E17K e mutazioni inattivanti di PTEN tengono la via attiva senza fattore di crescita.

Come funziona il generatore di schemi della via PI3K/AKT?

I componenti della via PI3K/AKT e che cosa fanno

I nodi che uno schema etichettato della via PI3K/AKT mostra di norma, in ordine, con la loro funzione e ciò su cui agiscono subito dopo. È l'insieme di etichette predefinito, a meno che tu non ne chieda uno più breve.

Disegna i bersagli di AKT con barre di inibizione, non con frecce, tranne MDM2. TSC2, GSK3β, FOXO e BAD vengono inattivati dalla fosforilazione, quindi mTORC1 si accende per doppia inibizione (AKT ⊣ TSC2 ⊣ Rheb). Uno schema con semplici frecce da AKT a ogni bersaglio ne capovolge quattro su cinque.

PI3K/AKT e Ras/MAPK: che differenza c'è?

Entrambe partono dagli stessi recettori tirosin-chinasici attivati, ma PI3K/AKT trasmette il segnale con un lipide di membrana, il PIP3, e una sola chinasi, AKT, per controllare crescita, sopravvivenza e metabolismo, mentre Ras/MAPK lo trasmette con un interruttore GTPasi e una cascata di tre chinasi, Raf → MEK → ERK, soprattutto per controllare proliferazione e differenziamento tramite la trascrizione genica. Le due comunicano: Ras legato al GTP può legarsi a p110 e attivarla.

Disegnale come due rami che partono dallo stesso recettore, non come una linea sola, con Ras capace di alimentare la PI3K. La via di segnalazione dell'insulina è l'esempio classico di questa separazione: il ramo IRS–PI3K–AKT porta gli effetti metabolici, il ramo Shc–Grb2–Ras quelli sulla crescita.

Dove si usano gli schemi della via PI3K/AKT?

Gli schemi della via PI3K/AKT si usano in biologia cellulare e oncologia, nelle lezioni di farmacologia sulle terapie a bersaglio molecolare e come figure di modello in articoli su tumori e metabolismo. Cambia il livello di dettaglio: una panoramica con otto etichette per un primo corso, i cinque bersagli di AKT e le classi di farmaci per uno avanzato.

Domande frequenti sulla via PI3K/AKT