Generatore di schemi della via di segnalazione del TGF-β
Disegna schemi della via del TGF-β: attivazione del TGF-beta latente, recettore di tipo II e ALK5, SMAD2/3 con SMAD4 e retroazione di SMAD7, più rami non SMAD, EMT e bersagli dei farmaci. Costruiti per la ricerca su fibrosi e cancro.
Esempi di schemi della via del TGF-β
Render reali di quattro prompt sulla via del TGF-β: la via etichettata con il feedback di SMAD7, una panoramica con sei etichette, la fibrosi e una scheda vuota. Un clic ne carica il prompt da modificare.
Due chinasi, le SMAD e un freno interno
Dall'alto in basso, poi a destra si risale al freno.
- 1
TGF-β latente → attivo
Il TGF-β attivo si libera da LAP e LTBP fuori dalla cellula.
- 2
TGFBR2 → ALK5
Il TGF-β lega TGFBR2, che fosforila il recettore di tipo I ALK5.
- 3
SARA, SMAD2/3 e SMAD4
ALK5 fosforila SMAD2/3, che con SMAD4 entrano nel nucleo.
- 4
Geni bersaglio e SMAD7
PAI-1, p15, p21, collagene accesi; SMAD7 e SMURF2 frenano ALK5.
Il TGF-β1 spinge la fibrosi, SMAD7 frena
Si scende al centro, poi si risale lungo il ramo di SMAD7.
- 1
TGFBR2 → ALK5 → SMAD3
Attraverso i due recettori, SMAD3 e SMAD4 entrano nel nucleo.
- 2
Geni → miofibroblasto
Collagene I, fibronectina, PAI-1 accesi; il collagene si accumula.
- 3
Feedback di SMAD7
Si accende anche il gene SMAD7; SMAD7 e SMURF2 bloccano ALK5.
Figure del TGF-β oltre la via SMAD canonica
Le figure qui sopra disegnano la via canonica di SMAD2/3 e il suo programma fibrotico, e la tabella più sotto copre il ramo delle BMP con SMAD1/5/8. Queste sono le altre figure del TGF-β che si disegnano negli articoli di biologia cellulare, oncologia e immunologia.
Segnalazione TGF-β canonica e non canonica
Il ramo SMAD al centro, i rami che partono dal recettore ai lati. TRAF6 legato al recettore attiva TAK1, che porta a p38 tramite MKK3/6 e a JNK tramite MKK4; ALK5 fosforila ShcA, che recluta Grb2–SOS e attiva Ras–ERK; la PI3K attiva AKT e mTORC1; e TGFBR2 fosforila PAR6, che recluta SMURF1 per degradare RhoA alle giunzioni strette. Disegnali come frecce separate che partono dal complesso recettoriale, non dalle SMAD.
Attivazione del TGF-β latente
La metà extracellulare della via. Il dimero maturo resta avvolto nel suo prodominio, il LAP (il piccolo complesso latente), e LTBP-1, legata al LAP da ponti disolfuro, lo ancora a fibrillina e fibronectina della matrice. Le integrine αvβ6 delle cellule epiteliali e αvβ8 legano un motivo RGD nel LAP del TGF-β1 e del TGF-β3 (il TGF-β2 non ne ha); αvβ6 libera la citochina tirando contro la LTBP ancorata. Sui linfociti T regolatori e sulle piastrine, GARP trattiene il TGF-β1 latente sulla superficie della cellula al posto della LTBP. Qui trova posto anche la genetica: mutazioni della fibrillina-1 nella sindrome di Marfan e di TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3, TGFB2 e TGFB3 nella sindrome di Loeys-Dietz, entrambe con aneurisma aortico.
TGF-β e transizione epitelio-mesenchimale
Una cellula epiteliale che diventa mesenchimale, passo per passo. SMAD3–SMAD4 con i fattori partner inducono i fattori di trascrizione dell'EMT SNAIL, SLUG (SNAI2), ZEB1/ZEB2 e TWIST; questi reprimono l'E-caderina (CDH1) mentre N-caderina, vimentina e fibronectina aumentano; la cellula perde le giunzioni strette e la polarità apico-basale e diventa mobile. Nelle figure oncologiche va disegnata come uno spettro che comprende stati parziali e ibridi, non come un unico interruttore.
Da oncosoppressore a promotore tumorale
Due pannelli per due stadi. Nella cellula epiteliale in fase precoce, il complesso SMAD induce p15INK4B e p21 e reprime MYC e i geni ID, e la cellula si ferma in G1. Nel carcinoma avanzato il braccio citostatico è perso (mutazioni frameshift di TGFBR2 nella maggior parte dei carcinomi del colon-retto con instabilità dei microsatelliti, perdita di SMAD4 in circa metà dei carcinomi del pancreas), mentre tumore e stroma usano il TGF-β per EMT, invasione, angiogenesi ed evasione immunitaria. L'esempio classico sono le metastasi ossee del carcinoma mammario: il TGF-β liberato dall'osso induce PTHrP nelle cellule tumorali, PTHrP attiva gli osteoclasti e l'osso riassorbito libera altro TGF-β.
Il TGF-β nel differenziamento dei linfociti T
Il TGF-β come citochina immunitaria. Con IL-2 spinge i linfociti T CD4⁺ naive verso i linfociti T regolatori FOXP3⁺; con IL-6 o IL-21 verso le cellule Th17, che esprimono RORγt; con IL-4 verso le cellule Th9. Sopprime inoltre i linfociti T effettori e le cellule NK, e nei tumori tiene i linfociti T fuori dal nucleo del tumore, il razionale per associare il blocco del TGF-β agli anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1. I topi privi di TGF-β1 muoiono nel giro di settimane per un'infiammazione diffusa.
Dove agiscono gli inibitori del TGF-β
Ogni classe al proprio livello. Ligando: fresolimumab, un anticorpo che neutralizza tutte e tre le isoforme del TGF-β; bintrafusp alfa, un anticorpo anti-PD-L1 fuso all'ectodominio di TGFBR2 come trappola per il ligando, fallito in fase 3. Chinasi del recettore: galunisertib e vactosertib inibiscono ALK5. Accanto stanno i freni endogeni: SMAD7 al recettore, SKI e SnoN sul complesso SMAD, la decorina nella matrice. Nessuno è approvato per un'indicazione legata al TGF-β; luspatercept e sotatercept, farmaci approvati della famiglia allargata, sono trappole per ligandi dei recettori dell'activina che legano activine e GDF, non il TGF-β.
Che cos'è la via di segnalazione del TGF-β?
La via di segnalazione del TGF-β porta il segnale del fattore di crescita trasformante beta dalla superficie della cellula al nucleo: il TGF-β si lega al recettore di tipo II (TGFBR2), che fosforila il recettore di tipo I ALK5 (TGFBR1); ALK5 fosforila SMAD2 e SMAD3, che si uniscono a SMAD4 ed entrano nel nucleo per regolare i geni bersaglio. SMAD7, uno di questi geni, riporta poi il recettore a riposo.
In breve
- Il TGF-β è prodotto in forma latente. La furina taglia il precursore, ma il peptide associato alla latenza (LAP) resta avvolto intorno al dimero maturo e le LTBP lo ancorano alla matrice extracellulare; integrine come αvβ6 e αvβ8, proteasi, trombospondina-1 e pH acido liberano la citochina attiva.
- Entrambi i recettori sono serina/treonina chinasi. Il TGF-β si lega prima a TGFBR2, che recluta TGFBR1 (ALK5) e ne fosforila il dominio GS, ricco di glicina e serina; il complesso attivo contiene due recettori di tipo II e due di tipo I.
- SMAD2 e SMAD3 sono le R-SMAD; SMAD4 è l'unica co-SMAD. L'adattatore SARA presenta SMAD2/3 ad ALK5, che fosforila due serine all'estremità C-terminale; le R-SMAD fosforilate formano poi con SMAD4 un complesso che entra nel nucleo.
- La via si spegne da sola. Il complesso SMAD2/3–SMAD4 induce SMAD7, che compete con SMAD2/3 per ALK5 e porta al recettore le ubiquitina ligasi SMURF1, SMURF2 e NEDD4L, che lo fanno degradare.
- Lo stesso segnale frena i tumori iniziali e favorisce quelli avanzati. Nelle cellule normali e premaligne il TGF-β blocca il ciclo cellulare inducendo p15 e p21 e reprimendo MYC; nei carcinomi avanzati spinge la transizione epitelio-mesenchimale, l'invasione e le metastasi.
Componenti della via di segnalazione del TGF-β e cosa fanno
Le molecole che uno schema etichettato della via del TGF-β mostra di solito, nell'ordine in cui il segnale le attraversa. È il set di etichette predefinito, a meno che tu non ne chieda uno più breve.
| Componente | Cosa fa | Dove disegnarlo |
|---|---|---|
| Complesso latente del TGF-β (LAP, LTBP) | Tiene inattivo il TGF-β maturo e lo conserva nella matrice extracellulare | In alto, nello spazio extracellulare |
| Attivatori (integrine αvβ6 e αvβ8, proteasi) | Liberano il dimero di TGF-β attivo dal LAP | Accanto al complesso latente |
| Dimero di TGF-β | Il ligando attivo: TGF-β1, TGF-β2 o TGF-β3 | Sopra la membrana, legato ai recettori |
| Recettore di tipo II (TGFBR2) | Chinasi che lega per prima il TGF-β e fosforila il recettore di tipo I | Attraverso la membrana |
| Recettore di tipo I (ALK5, TGFBR1) | Chinasi attivata dalla fosforilazione del dominio GS; fosforila SMAD2 e SMAD3 | Attraverso la membrana accanto a TGFBR2, con una P cerchiata |
| SARA | Adattatore che presenta SMAD2/3 ad ALK5 | Subito sotto la membrana, vicino ad ALK5 (a rigore sugli endosomi precoci) |
| SMAD2 e SMAD3 (R-SMAD) | Fosforilate da ALK5 su due serine C-terminali, poi rilasciate | Nel citoplasma, ognuna con una P cerchiata |
| SMAD4 (co-SMAD) | Partner comune che forma il complesso SMAD2/3–SMAD4 | Nel citoplasma, mentre si unisce alle R-SMAD |
| Fattori di trascrizione partner | Partner che legano il DNA come SP1 e FOXO e coattivatori come p300, che scelgono i geni | Sul DNA, nel nucleo |
| Geni bersaglio | PAI-1 (SERPINE1), p15 (CDKN2B), p21 (CDKN1A), collagene (COL1A2), JUNB e SMAD7 accesi; MYC spento | Nel nucleo, in fondo |
| SMAD7 con SMURF1/2 | SMAD inibitoria che blocca ALK5 e lo fa degradare | Barra a estremità piatta dal nucleo ad ALK5 |
Il livello di dettaglio dipende dal corso. Un primo approccio mostra il TGF-β, i due recettori, SMAD2/3, SMAD4 e i geni bersaglio; un corso di biologia cellulare aggiunge SARA, SMAD7 e le SMURF, i corsi avanzati il complesso latente e i rami non SMAD (TAK1 verso p38 e JNK, PI3K verso AKT). Molti manuali disegnano la fosforilazione delle SMAD sulla membrana plasmatica, mentre Reactome la colloca sugli endosomi precoci dopo l'internalizzazione dei recettori.
Via del TGF-β e via delle BMP: qual è la differenza?
Le vie del TGF-β e delle BMP usano gli stessi meccanismi (un recettore di tipo II che fosforila un recettore di tipo I, R-SMAD e SMAD4), ma il TGF-β segnala attraverso ALK5 e SMAD2/3, mentre le BMP passano per ALK2, ALK3 o ALK6 e SMAD1/5/8. Entrambe appartengono alla famiglia del TGF-β, che nell'uomo conta 33 membri.
| Ramo del TGF-β | Ramo delle BMP | |
|---|---|---|
| Ligandi | TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 (activina e Nodal usano le stesse SMAD) | BMP2, BMP4, BMP6, BMP7, GDF5 e altri |
| Recettore di tipo II | TGFBR2 | BMPR2, ACVR2A, ACVR2B |
| Recettore di tipo I | ALK5 (TGFBR1) | ALK3 (BMPR1A), ALK6 (BMPR1B), ALK2 (ACVR1); ALK1 per BMP9 e BMP10 |
| Ordine di legame | Si lega prima al recettore di tipo II | Può legarsi da sola ai recettori di tipo I; i due tipi insieme la legano molto più saldamente |
| R-SMAD | SMAD2, SMAD3 | SMAD1, SMAD5, SMAD8 |
| Co-SMAD | SMAD4 | SMAD4 |
| Proteina di ancoraggio | SARA | Endofina |
| Elementi del DNA | Soprattutto l'elemento di legame delle SMAD (CAGAC) | Elementi ricchi di GC oltre all'elemento di legame delle SMAD |
| Controllo extracellulare | Il LAP mantiene latente il TGF-β | Noggin e gremlin 1 intrappolano le BMP |
| Ruoli tipici | Arresto della crescita, matrice extracellulare, regolazione immunitaria, fibrosi | Formazione di osso e cartilagine; sviluppo di cuore, rene e vasi |
Disegna i due rami in modo che sotto i recettori condividano solo SMAD4. L'errore classico è mettere SMAD1/5/8 sotto ALK5 o SMAD2/3 sotto un recettore delle BMP. Ad alte concentrazioni il TGF-β può attivare anche ALK1 nelle cellule endoteliali, ma è un'eccezione, non la rappresentazione dei manuali.
Domande frequenti sulla via di segnalazione del TGF-β
Che cosa deve contenere uno schema etichettato della via di segnalazione del TGF-β?
Il set standard comprende il TGF-β, il recettore di tipo II (TGFBR2), il recettore di tipo I ALK5 (TGFBR1) con la sua fosforilazione, SMAD2 e SMAD3 con una P cerchiata, SMAD4, il complesso SMAD che entra nel nucleo, i geni bersaglio e SMAD7 che torna al recettore. Le figure più complete aggiungono il complesso latente (LAP, LTBP), SARA e le ubiquitina ligasi SMURF.
Quali sono le tappe della via TGF-β/SMAD?
Sei tappe: il TGF-β attivo viene liberato dal complesso latente; si lega a TGFBR2; TGFBR2 recluta e fosforila ALK5; ALK5 fosforila SMAD2 e SMAD3; le fosfo-SMAD2/3 si legano a SMAD4; il complesso entra nel nucleo e regola i geni bersaglio con fattori di trascrizione partner. SMAD7, prodotta in risposta, riporta poi il recettore a riposo.
TGF-beta e TGF-β sono la stessa cosa?
Sì: TGF-beta, TGF-β e TGF-b sono tre grafie di fattore di crescita trasformante beta. Il nome comprende tre isoforme umane, TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3; le banche dati di vie come Reactome disegnano il TGF-β1.
Che cosa fa SMAD7?
SMAD7 è una SMAD inibitoria che spegne la segnalazione del TGF-β: si lega al recettore ALK5 attivato, impedisce l'aggancio di SMAD2/3 e recluta SMURF1, SMURF2 o NEDD4L, che ubiquitinano il recettore per farlo degradare. Richiama anche la fosfatasi PP1, che toglie i fosfati da ALK5. Poiché SMAD2/3–SMAD4 accendono il gene SMAD7, si tratta di un feedback negativo.
Quali sono i geni bersaglio del TGF-β?
Pochi sono comuni a tutti i tipi cellulari: i regolatori di feedback SMAD7 e SKIL (SnoN) sono le principali eccezioni. Tra i bersagli noti che dipendono dal contesto ci sono PAI-1 (SERPINE1), gli inibitori delle CDK p15 (CDKN2B) e p21 (CDKN1A), il collagene di tipo I (COL1A2), JUNB e SNAIL, mentre MYC viene represso.
Perché il TGF-β è insieme oncosoppressore e promotore tumorale?
Perché il suo effetto dipende dalla cellula: nelle cellule normali e nei tumori iniziali il TGF-β blocca il ciclo cellulare inducendo p15 e p21 e reprimendo MYC, ma i carcinomi avanzati che hanno perso questo braccio citostatico usano il segnale rimasto per la transizione epitelio-mesenchimale, l'invasione e le metastasi. Perdere CDKN2B o indebolire partner delle SMAD come FOXO sono modi con cui il tumore compie questo passaggio.
Come causa la fibrosi il TGF-β?
Un eccesso di segnale TGF-β spinge i fibroblasti a diventare miofibroblasti che producono collagene, fibronectina e PAI-1 ed esprimono actina muscolare liscia α, così la matrice extracellulare si accumula. Nei topi, eliminare SMAD3 o aumentare SMAD7 protegge dalla fibrosi polmonare sperimentale.
Che cos'è la segnalazione TGF-β non canonica (non SMAD)?
La segnalazione non canonica è l'insieme dei rami indipendenti dalle SMAD che gli stessi recettori accendono: proteine TRAF attivano TAK1, che porta a p38 e JNK, e altre vie attivano ERK, PI3K–AKT, le GTPasi RHO e NF-κB. La maggior parte delle figure le disegna come un ramo laterale che parte dai recettori.
Fonti
- Signaling by TGF-beta Receptor Complex — pathway R-HSA-170834 — Reactome
- TGF-beta signaling pathway — KEGG PATHWAY hsa04350 — KEGG
- TGFβ signalling in context (Massagué, 2012) — Nature Reviews Molecular Cell Biology
- TGF-β signaling in health, disease and therapeutics (Deng et al., 2024) — Signal Transduction and Targeted Therapy
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