Generador de esquemas de la vía PI3K/AKT

¿Qué es la vía de señalización PI3K/AKT?

La vía PI3K/AKT es el módulo en el que un receptor activado recluta una PI3K de clase I, esta convierte el PIP2 en PIP3 en la membrana y el PIP3 acerca AKT a PDK1 y mTORC2, que la fosforilan; después AKT activa mTORC1 y desactiva TSC2, GSK3β, FOXO y BAD. Sus efectos son el crecimiento, la supervivencia y el metabolismo celulares; la fosfatasa PTEN la apaga.

En resumen

• La PI3K de clase I es una enzima de dos piezas. La subunidad reguladora p85 mantiene inactiva la subunidad catalítica p110 hasta que sus dominios SH2 se unen a fosfotirosinas de un receptor o adaptador activado; los receptores tirosina quinasa activan las isoformas de clase IA, y los receptores acoplados a proteínas G, las de clase IB.
• El PIP3 es la señal y PTEN la borra. PI3K añade un fosfato en la posición 3 del anillo de inositol del PIP2; PTEN lo retira, así que sin PTEN el PIP3, y con él AKT, siguen encendidos.
• AKT necesita dos fosfatos para estar plenamente activa. PDK1 fosforila la Thr308 y mTORC2 la Ser473 (numeración de AKT1). Reactome pone primero la Ser473, como el paso que da a PDK1 acceso a la Thr308; libros de texto más antiguos, como la edición de 2002 de Molecular Biology of the Cell de Alberts, solo muestran PDK1.
• AKT actúa sobre todo apagando sus dianas. Su fosforilación inactiva TSC2, de modo que Rheb puede activar mTORC1, y también GSK3β, los factores de transcripción FOXO (exportados del núcleo) y la proteína proapoptótica BAD (retenida por 14-3-3); MDM2 es la excepción: entra en el núcleo y degrada p53.
• En el cáncer suele quedar encendida de forma permanente. Las mutaciones activadoras de PIK3CA (p110α) y PIK3R1 (p85α), la rara mutación AKT1 E17K y las mutaciones inactivadoras de PTEN mantienen la vía activa sin factor de crecimiento.

¿Cómo funciona el generador de esquemas de la vía PI3K/AKT?

Componentes de la vía PI3K/AKT y su función

Los nodos que suele mostrar un esquema rotulado de la vía PI3K/AKT, en orden, con su función y aquello sobre lo que actúan a continuación. Es el conjunto de rótulos por defecto, salvo que pidas uno más corto.

Dibuja las dianas de AKT con barras de inhibición, no con flechas, salvo MDM2. TSC2, GSK3β, FOXO y BAD se inactivan al ser fosforiladas, así que mTORC1 se enciende por una doble inhibición (AKT ⊣ TSC2 ⊣ Rheb). Un esquema con flechas simples de AKT a cada diana invierte cuatro de las cinco.

PI3K/AKT frente a Ras/MAPK: ¿en qué se diferencian?

Las dos parten de los mismos receptores tirosina quinasa activados, pero PI3K/AKT transmite la señal mediante un lípido de membrana, el PIP3, y una sola quinasa, AKT, para controlar crecimiento, supervivencia y metabolismo, mientras que Ras/MAPK la transmite mediante un interruptor GTPasa y una cascada de tres quinasas, Raf → MEK → ERK, sobre todo para controlar proliferación y diferenciación a través de la transcripción génica. Las dos se comunican: Ras unido a GTP puede unirse a p110 y activarla.

Dibújalas como dos ramas que salen de un mismo receptor, no como una sola línea, con Ras capaz de alimentar a PI3K. La vía de señalización de la insulina es el ejemplo clásico de esa división: su rama IRS–PI3K–AKT lleva los efectos metabólicos y su rama Shc–Grb2–Ras, los de crecimiento.

¿Para qué se usan los esquemas de la vía PI3K/AKT?

Los esquemas de la vía PI3K/AKT se usan en biología celular y oncología, en clases de farmacología sobre terapias dirigidas y como figuras de modelo en artículos sobre cáncer y metabolismo. Lo que cambia es la profundidad: un resumen de ocho rótulos para un primer curso, las cinco dianas de AKT y las clases de fármacos para uno avanzado.

Preguntas frecuentes sobre la vía PI3K/AKT