Generador de esquemas de la vía de señalización del TGF-β
Esquemas de la vía TGF-β: activación del TGF-beta latente, receptor de tipo II y ALK5, SMAD2/3 con SMAD4 y retroalimentación por SMAD7, más ramas no SMAD, TEM y dianas farmacológicas. Pensado para investigar fibrosis y cáncer.
Ejemplos de esquemas de la vía del TGF-β
Renders reales de cuatro prompts sobre la vía del TGF-β: la vía rotulada con la retroalimentación de SMAD7, un resumen con seis rótulos, la fibrosis y una ficha en blanco. Un clic carga su prompt para editarlo.
Dos cinasas, las SMAD y un freno propio
De arriba abajo y luego hacia arriba por la derecha.
- 1
TGF-β latente → activo
El TGF-β activo se libera de LAP y LTBP fuera de la célula.
- 2
TGFBR2 → ALK5
El TGF-β se une a TGFBR2, que fosforila al receptor de tipo I ALK5.
- 3
SARA, SMAD2/3 y SMAD4
ALK5 fosforila SMAD2/3, que se unen a SMAD4 y entran en el núcleo.
- 4
Genes diana y SMAD7
Se activan PAI-1, p15, p21 y colágeno; SMAD7 con SMURF2 frena ALK5.
Fibrosis por TGF-β1, con SMAD7 como freno
Centro hacia abajo; luego sube por el brazo de SMAD7.
- 1
TGFBR2 → ALK5 → SMAD3
A través de ambos receptores, SMAD3 y SMAD4 llegan al núcleo.
- 2
Genes → miofibroblasto
Colágeno I, fibronectina y PAI-1 se activan; el colágeno se acumula.
- 3
Retroalimentación SMAD7
También se induce el gen SMAD7; SMAD7 con SMURF2 bloquea ALK5.
Figuras del TGF-β más allá de la vía SMAD canónica
Las figuras de arriba dibujan la vía canónica SMAD2/3 y su programa de fibrosis, y la tabla de más abajo cubre la rama BMP con SMAD1/5/8. Estas son las demás figuras del TGF-β que dibujan los artículos de biología celular, oncología e inmunología.
Señalización del TGF-β canónica y no canónica
La rama SMAD bajando por el centro y las ramas que parten del receptor a los lados. TRAF6 unido al receptor activa TAK1, que lleva a p38 a través de MKK3/6 y a JNK a través de MKK4; ALK5 fosforila ShcA, que recluta Grb2–SOS y activa Ras–ERK; la PI3K activa AKT y mTORC1; y TGFBR2 fosforila PAR6, que recluta SMURF1 para degradar RhoA en las uniones estrechas. Dibújalas como flechas independientes que salen del complejo receptor, no de las SMAD.
Activación del TGF-β latente
La mitad extracelular de la vía. El dímero maduro sigue envuelto en su prodominio, el LAP (el complejo latente pequeño), y LTBP-1, unido al LAP por un puente disulfuro, lo ancla a la fibrilina y la fibronectina de la matriz. Las integrinas αvβ6 de las células epiteliales y αvβ8 se unen a un motivo RGD del LAP del TGF-β1 y del TGF-β3 (el TGF-β2 no lo tiene); αvβ6 libera la citocina tirando contra el LTBP anclado. En los linfocitos T reguladores y las plaquetas, GARP retiene el TGF-β1 latente en la superficie celular en lugar del LTBP. La genética también encaja aquí: mutaciones de la fibrilina-1 en el síndrome de Marfan y de TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3, TGFB2 y TGFB3 en el síndrome de Loeys-Dietz, ambos con aneurisma aórtico.
TGF-β y transición epitelio-mesénquima (TEM)
Una célula epitelial que se vuelve mesenquimal, paso a paso. SMAD3–SMAD4 con factores asociados inducen los factores de transcripción de la TEM SNAIL, SLUG (SNAI2), ZEB1/ZEB2 y TWIST; estos reprimen la E-cadherina (CDH1) mientras suben la N-cadherina, la vimentina y la fibronectina; la célula pierde las uniones estrechas y la polaridad apicobasal y se vuelve móvil. En las figuras de cáncer, dibuja la TEM como un espectro que incluye estados parciales e híbridos, no como un único interruptor.
De supresor tumoral a promotor tumoral
Dos paneles para dos estadios. En la célula epitelial temprana, el complejo SMAD induce p15INK4B y p21 y reprime MYC y los genes ID, y la célula se detiene en G1. En el carcinoma avanzado, el brazo citostático ha desaparecido (mutaciones con desplazamiento del marco de lectura en TGFBR2 en la mayoría de los cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites, pérdida de SMAD4 en cerca de la mitad de los cánceres de páncreas), mientras el tumor y el estroma usan el TGF-β para la TEM, la invasión, la angiogénesis y la evasión inmunitaria. Las metástasis óseas del cáncer de mama son el ejemplo desarrollado: el TGF-β liberado del hueso induce PTHrP en las células tumorales, el PTHrP activa los osteoclastos y el hueso reabsorbido libera más TGF-β.
El TGF-β en la diferenciación de los linfocitos T
El TGF-β como citocina inmunitaria. Con IL-2 lleva a los linfocitos T CD4⁺ vírgenes hacia linfocitos T reguladores FOXP3⁺; con IL-6 o IL-21, hacia células Th17 que expresan RORγt; con IL-4, hacia células Th9. También suprime los linfocitos T efectores y las células NK, y en los tumores mantiene a los linfocitos T fuera del centro del tumor, lo que justifica combinar el bloqueo del TGF-β con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1. Los ratones sin TGF-β1 mueren en pocas semanas por una inflamación generalizada.
Dónde actúan los inhibidores del TGF-β
Cada clase en su nivel. Ligando: fresolimumab, un anticuerpo que neutraliza las tres isoformas del TGF-β; bintrafusp alfa, un anticuerpo anti-PD-L1 fusionado con el ectodominio de TGFBR2 como trampa de ligando, que fracasó en fase 3. Cinasa del receptor: galunisertib y vactosertib inhiben ALK5. Los frenos endógenos van al lado: SMAD7 en el receptor, SKI y SnoN sobre el complejo SMAD, la decorina en la matriz. Ninguno está aprobado para una indicación del TGF-β; luspatercept y sotatercept, fármacos aprobados de la familia ampliada, son trampas de ligando basadas en el receptor de activina que unen activinas y GDF, no TGF-β.
¿Qué es la vía de señalización del TGF-β?
La vía de señalización del TGF-β lleva la señal del factor de crecimiento transformante beta desde la superficie celular hasta el núcleo: el TGF-β se une al receptor de tipo II (TGFBR2), que fosforila al receptor de tipo I ALK5 (TGFBR1); ALK5 fosforila SMAD2 y SMAD3, que se unen a SMAD4 y entran en el núcleo para regular genes diana. SMAD7, uno de esos genes diana, vuelve a frenar el receptor.
En resumen
- El TGF-β se fabrica en forma latente. La furina corta el precursor, pero el péptido asociado a la latencia (LAP) sigue envolviendo el dímero maduro y las LTBP lo anclan a la matriz extracelular; integrinas como αvβ6 y αvβ8, proteasas, la trombospondina-1 y el pH ácido liberan la citocina activa.
- Ambos receptores son serina/treonina cinasas. El TGF-β se une primero a TGFBR2; este recluta a TGFBR1 (ALK5) y fosforila su dominio GS, rico en glicina y serina, y el complejo activo contiene dos receptores de tipo II y dos de tipo I.
- SMAD2 y SMAD3 son las R-SMAD; SMAD4 es la única co-SMAD. El adaptador SARA presenta SMAD2/3 a ALK5, que fosforila dos serinas de su extremo C-terminal; las R-SMAD fosforiladas forman entonces con SMAD4 un complejo que pasa al núcleo.
- La vía se apaga sola. El complejo SMAD2/3–SMAD4 induce SMAD7, que compite con SMAD2/3 por ALK5 y lleva al receptor las ubiquitina ligasas SMURF1, SMURF2 y NEDD4L para que se degrade.
- La misma señal frena los tumores iniciales y favorece los avanzados. En células normales y premalignas, el TGF-β detiene el ciclo celular induciendo p15 y p21 y reprimiendo MYC; en carcinomas avanzados impulsa la transición epitelio-mesénquima, la invasión y la metástasis.
Componentes de la vía de señalización del TGF-β y su función
Las moléculas que suele mostrar un esquema rotulado de la vía del TGF-β, en el orden en que la señal pasa por ellas. Es el juego de rótulos por defecto, salvo que pidas uno más corto.
| Componente | Qué hace | Dónde dibujarlo |
|---|---|---|
| Complejo latente del TGF-β (LAP, LTBP) | Mantiene inactivo el TGF-β maduro y lo almacena en la matriz extracelular | Arriba, en el espacio extracelular |
| Activadores (integrinas αvβ6 y αvβ8, proteasas) | Liberan el dímero de TGF-β activo del LAP | Junto al complejo latente |
| Dímero de TGF-β | El ligando activo: TGF-β1, TGF-β2 o TGF-β3 | Sobre la membrana, unido a los receptores |
| Receptor de tipo II (TGFBR2) | Cinasa que une primero el TGF-β y fosforila al receptor de tipo I | Atravesando la membrana |
| Receptor de tipo I (ALK5, TGFBR1) | Cinasa que se activa al fosforilarse su dominio GS; fosforila SMAD2 y SMAD3 | Atravesando la membrana junto a TGFBR2, con una P en un círculo |
| SARA | Adaptador que presenta SMAD2/3 a ALK5 | Justo bajo la membrana, junto a ALK5 (en rigor, en endosomas tempranos) |
| SMAD2 y SMAD3 (R-SMAD) | ALK5 las fosforila en dos serinas C-terminales y luego se liberan | En el citoplasma, cada una con una P en un círculo |
| SMAD4 (co-SMAD) | Socio común que forma el complejo SMAD2/3–SMAD4 | En el citoplasma, uniéndose a las R-SMAD |
| Factores de transcripción asociados | Socios de unión al ADN como SP1 y FOXO, y coactivadores como p300, que eligen los genes | Sobre el ADN, en el núcleo |
| Genes diana | PAI-1 (SERPINE1), p15 (CDKN2B), p21 (CDKN1A), colágeno (COL1A2), JUNB y SMAD7 activados; MYC reprimido | En el núcleo, al final |
| SMAD7 con SMURF1/2 | SMAD inhibidora que bloquea ALK5 y hace que se degrade | Barra de extremo plano desde el núcleo hasta ALK5 |
La profundidad depende del curso. Una primera aproximación muestra el TGF-β, los dos receptores, SMAD2/3, SMAD4 y los genes diana; un curso de biología celular añade SARA, SMAD7 y las SMURF, y los cursos avanzados, el complejo latente y las ramas no SMAD (TAK1 hacia p38 y JNK, PI3K hacia AKT). Muchos libros dibujan la fosforilación de las SMAD en la membrana plasmática, mientras que Reactome la sitúa en endosomas tempranos tras la internalización de los receptores.
Vía del TGF-β vs vía de las BMP: ¿en qué se diferencian?
Las vías del TGF-β y de las BMP comparten maquinaria (un receptor de tipo II que fosforila a uno de tipo I, R-SMAD y SMAD4), pero el TGF-β señaliza a través de ALK5 y SMAD2/3, mientras que las BMP lo hacen a través de ALK2, ALK3 o ALK6 y SMAD1/5/8. Ambas pertenecen a la familia del TGF-β, que tiene 33 miembros en humanos.
| Rama del TGF-β | Rama de las BMP | |
|---|---|---|
| Ligandos | TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 (la activina y Nodal usan las mismas SMAD) | BMP2, BMP4, BMP6, BMP7, GDF5 y otras |
| Receptor de tipo II | TGFBR2 | BMPR2, ACVR2A, ACVR2B |
| Receptor de tipo I | ALK5 (TGFBR1) | ALK3 (BMPR1A), ALK6 (BMPR1B), ALK2 (ACVR1); ALK1 para BMP9 y BMP10 |
| Orden de unión | Se une primero al receptor de tipo II | Puede unirse sola a receptores de tipo I; los dos tipos juntos la unen con mucha más fuerza |
| R-SMAD | SMAD2, SMAD3 | SMAD1, SMAD5, SMAD8 |
| Co-SMAD | SMAD4 | SMAD4 |
| Proteína de anclaje | SARA | Endofina |
| Elementos del ADN | Sobre todo el elemento de unión de SMAD (CAGAC) | Elementos ricos en GC además del elemento de unión de SMAD |
| Control extracelular | El LAP mantiene latente el TGF-β | Noggin y gremlin 1 atrapan las BMP |
| Funciones típicas | Detención del crecimiento, matriz extracelular, regulación inmunitaria, fibrosis | Formación de hueso y cartílago; desarrollo del corazón, el riñón y los vasos |
Dibuja las dos ramas compartiendo solo SMAD4 por debajo de los receptores. El error clásico es poner SMAD1/5/8 bajo ALK5 o SMAD2/3 bajo un receptor de BMP. A concentraciones altas, el TGF-β también puede activar ALK1 en células endoteliales, pero es una excepción, no la representación de los libros.
Preguntas frecuentes sobre la vía de señalización del TGF-β
¿Qué debe incluir un esquema rotulado de la vía de señalización del TGF-β?
El conjunto estándar es el TGF-β, el receptor de tipo II (TGFBR2), el receptor de tipo I ALK5 (TGFBR1) con su fosforilación, SMAD2 y SMAD3 con una P en un círculo, SMAD4, el complejo SMAD entrando en el núcleo, los genes diana y SMAD7 retroalimentando al receptor. Las figuras más completas añaden el complejo latente (LAP, LTBP), SARA y las ubiquitina ligasas SMURF.
¿Cuáles son los pasos de la vía TGF-β/SMAD?
Seis pasos: el TGF-β activo se libera de su complejo latente; se une a TGFBR2; TGFBR2 recluta y fosforila a ALK5; ALK5 fosforila SMAD2 y SMAD3; las fosfo-SMAD2/3 se unen a SMAD4; y el complejo entra en el núcleo para regular los genes diana con factores de transcripción asociados. SMAD7, producida en respuesta, vuelve a frenar el receptor.
¿TGF-beta y TGF-β son lo mismo?
Sí: TGF-beta, TGF-β y TGF-b son tres formas de escribir factor de crecimiento transformante beta. El nombre abarca tres isoformas humanas, TGF-β1, TGF-β2 y TGF-β3; las bases de datos de vías como Reactome dibujan el TGF-β1.
¿Qué hace SMAD7?
SMAD7 es una SMAD inhibidora que apaga la señalización del TGF-β: se une al receptor ALK5 activado, impide que SMAD2/3 se acoplen y recluta a SMURF1, SMURF2 o NEDD4L para ubiquitinar el receptor y degradarlo. También atrae a la fosfatasa PP1, que retira los fosfatos de ALK5. Como SMAD2/3–SMAD4 activan el gen SMAD7, se trata de un bucle de retroalimentación negativa.
¿Cuáles son los genes diana del TGF-β?
Pocos son comunes a todos los tipos celulares; los reguladores de retroalimentación SMAD7 y SKIL (SnoN) son las principales excepciones. Entre las dianas conocidas que dependen del contexto están PAI-1 (SERPINE1), los inhibidores de CDK p15 (CDKN2B) y p21 (CDKN1A), el colágeno tipo I (COL1A2), JUNB y SNAIL, mientras que MYC se reprime.
¿Por qué el TGF-β es a la vez supresor y promotor tumoral?
Porque su efecto depende de la célula: en células normales y tumores iniciales, el TGF-β detiene el ciclo celular induciendo p15 y p21 y reprimiendo MYC, pero los carcinomas avanzados que han perdido ese brazo citostático usan la señal restante para la transición epitelio-mesénquima, la invasión y la metástasis. Perder CDKN2B o debilitar socios de las SMAD como FOXO son formas en que el tumor da ese giro.
¿Cómo causa fibrosis el TGF-β?
El exceso de señalización del TGF-β lleva a los fibroblastos a convertirse en miofibroblastos que producen colágeno, fibronectina y PAI-1 y expresan actina de músculo liso α, de modo que se acumula matriz extracelular. En ratones, eliminar SMAD3 o aumentar SMAD7 protege frente a la fibrosis pulmonar experimental.
¿Qué es la señalización del TGF-β no canónica (no SMAD)?
La señalización no canónica es el conjunto de ramas independientes de las SMAD que activan los mismos receptores: proteínas TRAF activan TAK1, que conduce a p38 y JNK, y otras rutas activan ERK, PI3K–AKT, las GTPasas RHO y NF-κB. La mayoría de las figuras las dibujan como una rama lateral que sale de los receptores.
Fuentes
- Signaling by TGF-beta Receptor Complex — pathway R-HSA-170834 — Reactome
- TGF-beta signaling pathway — KEGG PATHWAY hsa04350 — KEGG
- TGFβ signalling in context (Massagué, 2012) — Nature Reviews Molecular Cell Biology
- TGF-β signaling in health, disease and therapeutics (Deng et al., 2024) — Signal Transduction and Targeted Therapy
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