TGF-β訊息傳遞路徑示意圖產生器
繪製 TGF-β 訊息傳遞路徑示意圖：潛伏型 TGF-β 的活化、第二型受體和 ALK5、SMAD2/3 與 SMAD4 及 SMAD7 回饋，另含非 SMAD 分支、EMT 和藥物標靶。為纖維化和癌症研究打造。
TGF-β訊息傳遞路徑示意圖範例
以下是四則TGF-β路徑提示詞的實際生成圖：含SMAD7負回饋的全標註路徑、六個標註的簡明概覽、纖維化路徑和空白學習單。點選即可載入提示詞並修改。
兩個激酶、一組SMAD，外加一道煞車
從上往下讀，再沿右側往上看負回饋。
- 1
潛伏型 → 活性TGF-β
活性TGF-β在細胞外從LAP、LTBP中釋放出來。
- 2
TGFBR2 → ALK5
TGF-β結合TGFBR2，後者磷酸化I型受體ALK5。
- 3
SARA、SMAD2/3、SMAD4
ALK5磷酸化SMAD2/3，後者與SMAD4結合並入核。
- 4
標的基因與SMAD7
PAI-1、p15、p21、膠原蛋白啟動，SMAD7阻斷ALK5。
TGF-β1推動纖維化，SMAD7踩下煞車
沿中間往下讀，再沿右側SMAD7支路往上。
- 1
TGFBR2 → ALK5 → SMAD3
經兩個受體傳遞後，SMAD3與SMAD4進入細胞核。
- 2
基因 → 肌纖維母細胞
第一型膠原蛋白、纖網蛋白、PAI-1啟動，膠原纖維堆積。
- 3
SMAD7負回饋
SMAD7基因也被誘導，SMAD7與SMURF2阻斷ALK5。
超越SMAD核心路徑的TGF-β圖
上方的圖畫出典型的SMAD2/3路徑與它的纖維化程序，下方表格涵蓋使用SMAD1/5/8的BMP分支。以下是細胞生物學、腫瘤學與免疫學論文常畫的其他TGF-β圖。
典型與非典型TGF-β訊息傳遞
SMAD分支畫在中間，由受體驅動的分支畫在旁邊。與受體結合的TRAF6活化TAK1，經MKK3/6通往p38，經MKK4通往JNK；ALK5磷酸化ShcA，招募Grb2–SOS並活化Ras–ERK；PI3K活化AKT與mTORC1；TGFBR2磷酸化PAR6，招募SMURF1在緊密連接處分解RhoA。這些都要畫成從受體複合體出發的獨立箭頭，而不是從SMAD出發。
潛伏型TGF-β的活化
這是路徑在細胞外的那一半。成熟二聚體仍被自己的前區段LAP包住，構成小型潛伏複合體；以雙硫鍵與LAP相連的LTBP-1再把它繫在基質中的原纖維蛋白與纖維連接蛋白上。上皮細胞上的整合素αvβ6與αvβ8會結合TGF-β1與TGF-β3的LAP上的RGD序列（TGF-β2沒有）；αvβ6靠著拉扯被錨定的LTBP釋出細胞激素。在調節性T細胞與血小板上，由GARP取代LTBP，把潛伏型TGF-β1固定在細胞表面。遺傳學也放在這裡：馬凡氏症候群的原纖維蛋白-1突變，以及Loeys–Dietz症候群的TGFBR1、TGFBR2、SMAD2、SMAD3、TGFB2、TGFB3突變，兩者都會造成主動脈瘤。
TGF-β與上皮-間質轉化
一步步畫出上皮細胞轉變為間質細胞的過程。SMAD3–SMAD4與搭檔因子一起誘導EMT轉錄因子SNAIL、SLUG（SNAI2）、ZEB1/ZEB2與TWIST；它們抑制E-鈣黏蛋白（CDH1），同時N-鈣黏蛋白、波形蛋白與纖維連接蛋白增加；細胞失去緊密連接與頂-基極性，開始能夠移動。在癌症的圖中，要把它畫成包含部分、混合狀態的連續光譜，而不是單一開關。
從抑癌因子到促癌因子
兩個階段，兩個面板。在早期的上皮細胞中，SMAD複合體誘導p15INK4B與p21，抑制MYC與ID基因，細胞停在G1期。在晚期的癌中，抑制增殖的分支已經消失（多數微衛星不穩定的大腸直腸癌帶有TGFBR2移碼突變，約半數胰臟癌失去SMAD4），腫瘤與基質則利用TGF-β進行上皮-間質轉化、侵襲、血管新生與免疫逃脫。乳癌骨轉移是現成的例子：從骨釋出的TGF-β誘導腫瘤細胞產生PTHrP，PTHrP驅動蝕骨細胞，被吸收的骨又釋出更多TGF-β。
T細胞分化中的TGF-β
把TGF-β當作免疫細胞激素來畫。它與IL-2一起讓原始CD4⁺ T細胞分化為FOXP3⁺調節性T細胞；與IL-6或IL-21一起分化為表現RORγt的Th17細胞；與IL-4一起分化為Th9細胞。它也抑制效應T細胞與NK細胞，在腫瘤中把T細胞擋在腫瘤核心之外，這正是TGF-β阻斷與PD-1或PD-L1抗體合併使用的理由。缺少TGF-β1的小鼠會在數週內死於全身性發炎。
TGF-β抑制劑的作用位置
每一類畫在自己的層次。配體：fresolimumab，一種能中和三種TGF-β亞型的抗體；bintrafusp alfa，把TGFBR2胞外區段接在PD-L1抗體上作為配體陷阱，已在第三期試驗失敗。受體激酶：galunisertib與vactosertib抑制ALK5。旁邊放上內源性煞車：受體處的SMAD7、SMAD複合體上的SKI與SnoN，以及基質中的核心蛋白聚醣（decorin）。目前沒有藥物以TGF-β適應症獲得核准；同一大家族中已核准的luspatercept與sotatercept是活化素受體型的配體陷阱，結合的是活化素與GDF，不是TGF-β。
什麼是TGF-β訊息傳遞路徑？
TGF-β訊息傳遞路徑把轉化生長因子β的訊息從細胞表面傳到細胞核：TGF-β結合II型受體（TGFBR2），TGFBR2磷酸化I型受體ALK5（TGFBR1），ALK5再磷酸化SMAD2與SMAD3，它們與SMAD4結合後進入細胞核，調控標的基因。標的基因之一SMAD7又會回過頭抑制受體。
重點
- TGF-β以潛伏形式合成。弗林蛋白酶切開前驅物，但潛伏相關胜肽（LAP）仍包覆著成熟二聚體，LTBP再把它錨定在細胞外基質中；αvβ6、αvβ8等整合素、蛋白酶、血小板反應蛋白-1與酸性環境可釋出活性細胞激素。
- 兩種受體都是絲胺酸/蘇胺酸激酶。TGF-β先結合TGFBR2；TGFBR2招募TGFBR1（ALK5）並磷酸化其富含甘胺酸與絲胺酸的GS區段，活性複合體含兩個II型受體與兩個I型受體。
- SMAD2與SMAD3是R-SMAD，SMAD4是唯一的Co-SMAD。轉接蛋白SARA把SMAD2/3遞給ALK5，ALK5磷酸化其C端的兩個絲胺酸；磷酸化的R-SMAD隨後與SMAD4形成複合體進入細胞核。
- 這條路徑會自我關閉。SMAD2/3–SMAD4複合體誘導SMAD7表現，SMAD7與SMAD2/3競爭結合ALK5，並把泛素連接酶SMURF1、SMURF2與NEDD4L帶到受體上，使受體被分解。
- 同一訊息抑制早期腫瘤、卻促進晚期腫瘤。在正常細胞與癌前細胞中，TGF-β誘導p15與p21、抑制MYC，使細胞週期停滯；在晚期癌中，它推動上皮-間質轉化、侵襲與轉移。
TGF-β訊息傳遞路徑的組成與功能
帶標註的TGF-β路徑圖通常要畫出的分子，依訊息經過的先後排列。除非你要求更精簡的標註，這就是預設的標註組。
| 組成 | 功能 | 畫在哪裡 |
|---|---|---|
| 潛伏型TGF-β複合體（LAP、LTBP） | 讓成熟TGF-β保持無活性，並儲存在細胞外基質中 | 頂部，細胞外 |
| 活化因子（整合素αvβ6、αvβ8，蛋白酶） | 把活性TGF-β二聚體從LAP中釋放出來 | 潛伏複合體旁邊 |
| TGF-β二聚體 | 活性配體：TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3 | 細胞膜上方，與受體結合 |
| II型受體（TGFBR2） | 先與TGF-β結合並磷酸化I型受體的激酶 | 貫穿細胞膜 |
| I型受體（ALK5，TGFBR1） | GS區段被磷酸化後活化的激酶，磷酸化SMAD2與SMAD3 | 在TGFBR2旁貫穿細胞膜，標一個圓圈P |
| SARA | 把SMAD2/3遞給ALK5的轉接蛋白 | 緊貼膜下、ALK5旁邊（嚴格來說在早期內體上） |
| SMAD2與SMAD3（R-SMAD） | 被ALK5於C端兩個絲胺酸上磷酸化後脫離 | 細胞質中，各標一個圓圈P |
| SMAD4（Co-SMAD） | 共同搭檔，形成SMAD2/3–SMAD4複合體 | 細胞質中，正與R-SMAD結合 |
| 搭檔轉錄因子 | SP1、FOXO等DNA結合搭檔與p300等共活化因子，決定調控哪些基因 | 細胞核內的DNA上 |
| 標的基因 | PAI-1（SERPINE1）、p15（CDKN2B）、p21（CDKN1A）、膠原蛋白（COL1A2）、JUNB與SMAD7被啟動，MYC被關閉 | 細胞核內，圖的最底部 |
| SMAD7與SMURF1/2 | 抑制性SMAD，阻斷ALK5並使其分解 | 從細胞核回到ALK5的平頭線 |
要畫多詳細，取決於課程層次。入門畫TGF-β、兩種受體、SMAD2/3、SMAD4與標的基因；細胞生物學課程加上SARA、SMAD7與SMURF；進階課程再加潛伏複合體與非SMAD分支（TAK1到p38與JNK，PI3K到AKT）。許多教科書把SMAD磷酸化畫在細胞膜處，而Reactome把它放在受體內吞後的早期內體上。
TGF-β訊息傳遞與BMP訊息傳遞有什麼不同？
TGF-β路徑與BMP路徑使用同一套機制（II型受體磷酸化I型受體，再由R-SMAD與SMAD4傳遞訊息），但TGF-β經由ALK5與SMAD2/3，BMP則經由ALK2、ALK3或ALK6與SMAD1/5/8。兩者都屬於TGF-β家族，人類共有33個成員。
| TGF-β分支 | BMP分支 | |
|---|---|---|
| 配體 | TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3（活化素與Nodal也用同樣的SMAD） | BMP2、BMP4、BMP6、BMP7、GDF5等 |
| II型受體 | TGFBR2 | BMPR2、ACVR2A、ACVR2B |
| I型受體 | ALK5（TGFBR1） | ALK3（BMPR1A）、ALK6（BMPR1B）、ALK2（ACVR1）；BMP9與BMP10用ALK1 |
| 結合順序 | 先結合II型受體 | 可單獨結合I型受體；兩型受體同時存在時結合強得多 |
| R-SMAD | SMAD2、SMAD3 | SMAD1、SMAD5、SMAD8 |
| Co-SMAD | SMAD4 | SMAD4 |
| 錨定蛋白 | SARA | Endofin |
| DNA序列 | 主要是SMAD結合序列（CAGAC） | SMAD結合序列之外還有富含GC的序列 |
| 胞外調控 | LAP讓TGF-β保持潛伏 | Noggin與Gremlin 1捕捉BMP |
| 典型功能 | 抑制生長、細胞外基質、免疫調節、纖維化 | 骨與軟骨形成；心臟、腎臟與血管發育 |
畫圖時讓兩個分支在受體以下只共用SMAD4。常見錯誤是把SMAD1/5/8畫在ALK5下面，或把SMAD2/3畫在BMP受體下面。高濃度TGF-β在血管內皮細胞中也能動用ALK1，但這是例外，不是教科書的標準畫法。
關於TGF-β訊息傳遞路徑的常見問題
帶標註的TGF-β訊息傳遞路徑圖應該包含哪些內容？
標準內容包括TGF-β、II型受體（TGFBR2）、被磷酸化的I型受體ALK5（TGFBR1）、標有圓圈P的SMAD2與SMAD3、SMAD4、進入細胞核的SMAD複合體、標的基因，以及回到受體的SMAD7。更完整的圖還會加上潛伏複合體（LAP、LTBP）、SARA與SMURF泛素連接酶。
TGF-β/SMAD路徑分成哪幾步？
分六步：活性TGF-β從潛伏複合體中釋出；它結合TGFBR2；TGFBR2招募並磷酸化ALK5；ALK5磷酸化SMAD2與SMAD3；磷酸化的SMAD2/3與SMAD4結合；複合體進入細胞核，與搭檔轉錄因子一起調控標的基因。隨後產生的SMAD7再把受體壓下來。
TGF-beta和TGF-β是同一個東西嗎？
是的。TGF-beta、TGF-β與TGF-b都是轉化生長因子β的寫法。這個名稱涵蓋人類的三種亞型TGF-β1、TGF-β2與TGF-β3；Reactome等路徑資料庫畫的是TGF-β1。
SMAD7有什麼作用？
SMAD7是關閉TGF-β訊息的抑制性SMAD：它結合活化的ALK5受體，阻止SMAD2/3停靠，並招募SMURF1、SMURF2或NEDD4L替受體加上泛素，使其分解。它還會帶來磷酸酶PP1，移除ALK5上的磷酸根。由於SMAD2/3–SMAD4會啟動SMAD7基因，這是一條負回饋環。
TGF-β的標的基因有哪些？
所有細胞類型共有的標的基因很少，負回饋調節因子SMAD7與SKIL（SnoN）是主要的例外。常見、因細胞而異的標的基因包括PAI-1（SERPINE1）、CDK抑制因子p15（CDKN2B）與p21（CDKN1A）、第一型膠原蛋白（COL1A2）、JUNB與SNAIL，而MYC被抑制。
為什麼TGF-β既能抑癌又能促癌？
因為作用取決於細胞狀態：在正常細胞與早期腫瘤中，TGF-β誘導p15與p21、抑制MYC，使細胞週期停滯；但失去這條抑制增殖分支的晚期癌，會把剩下的訊息用於上皮-間質轉化、侵襲與轉移。CDKN2B缺失或FOXO等SMAD搭檔減弱，都是腫瘤完成這一轉變的途徑。
TGF-β如何引起纖維化？
TGF-β訊息過強時，纖維母細胞轉變為肌纖維母細胞，產生膠原蛋白、纖網蛋白與PAI-1並表現α-平滑肌肌動蛋白，細胞外基質隨之堆積。在小鼠中，剔除SMAD3或提高SMAD7都能預防實驗性肺纖維化。
什麼是非典型（非SMAD）TGF-β訊息傳遞？
非典型訊息傳遞是同一組受體啟動、不依賴SMAD的分支：TRAF蛋白活化TAK1，進而通往p38與JNK，另外還有活化ERK、PI3K–AKT、RHO GTP酶與NF-κB的途徑。大多數圖把它們畫成從受體伸出的一條側支。
資料來源
- Signaling by TGF-beta Receptor Complex — pathway R-HSA-170834 — Reactome
- TGF-beta signaling pathway — KEGG PATHWAY hsa04350 — KEGG
- TGFβ signalling in context (Massagué, 2012) — Nature Reviews Molecular Cell Biology
- TGF-β signaling in health, disease and therapeutics (Deng et al., 2024) — Signal Transduction and Targeted Therapy
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