PI3K/Akt信号通路图生成器
绘制 PI3K/AKT 信号通路图，含 PIP3、PTEN、PDK1 和两种 mTOR 复合体，按效应归类的 AKT 底物、PIK3CA 突变和抑制剂反馈环。面向肿瘤生物学和药理学。
PI3K/Akt信号通路图示例
四张 PI3K/Akt 信号通路图：延伸到 mTORC1 与 MDM2 的完整通路、讲课用简明概览、肿瘤突变与抑制剂，以及空白版。均按所附提示词实际生成，点击即可载入提示词修改。
Akt一旦激活，靶点多被关闭
从上往下读；抑制线表示Akt关闭该靶点。
- 1
受体 → PI3K
磷酸化的受体结合p85，p110是催化亚基
- 2
PIP2 ⇄ PIP3
PI3K在膜上生成PIP3，PTEN再把它变回PIP2
- 3
PDK1 + mTORC2 → Akt
磷酸化Akt的Thr308和Ser473，使其完全活化
- 4
Akt的五个靶点
抑制TSC1/TSC2、GSK3β、BAD、FOXO，激活MDM2
突变让它常开，药物把它阻断
红星标出突变，绿框标出药物。
- 1
PI3K（p110α）
PIK3CA突变让p110α持续活化；阿培利司抑制PI3K
- 2
被划掉的PTEN
PTEN缺失后PIP3无人清除，信号一直开启
- 3
Akt与mTORC1
AKT1 E17K激活Akt；卡匹色替和mTOR抑制剂分别阻断
按研究问题划分的PI3K/Akt/mTOR示意图
上面第二张图标出了肿瘤突变和已获批的药物，下面的表格把这条通路与Ras/MAPK并列对比。以下是论文和综述针对同一模块常画的其他图，说明你的图要回答哪个问题即可。
包含两个mTOR复合物的PI3K/Akt/mTOR
把两个复合物画在各自真实的位置：mTORC2（mTOR、Rictor、mSIN1）位于Akt上游，磷酸化Ser473；mTORC1（mTOR、Raptor）位于下游的溶酶体上，在Akt关闭TSC2之后由结合GTP的Rheb激活。再加上Akt控制不了的输入：经Rag GTP酶传入的氨基酸，以及经AMPK传入的能量不足，AMPK会激活TSC2并抑制Raptor。输出则包括负责蛋白质合成的S6K1和4E-BP1、负责脂质合成的SREBP，以及通过抑制ULK1调控自噬。
按功能结果分组的Akt底物
已报道的Akt底物超过一百种，图上按它们控制的结果把公认的底物分组。存活：BAD、FOXO3a（BIM和Fas配体减少），以及降解p53的MDM2。生长：TSC2和PRAS40，二者都会释放mTORC1。代谢：GSK3β（糖原）、AS160（GLUT4）和FOXO1（糖异生基因）。细胞周期：被滞留在胞质中的p27Kip1和p21Cip1。除MDM2外，每个靶点都被磷酸化关闭，所以各画一条抑制线。
上游受体与四种PI3K亚型
一个脂质上方汇集多个受体。受体酪氨酸激酶（EGFR、HER2-HER3二聚体、IGF-1R，以及经IRS-1的胰岛素受体）通过p85募集IA类PI3K；拥有六个p85结合位点的HER3是最强的单个激活者。G蛋白偶联受体通过Gβγ作用于p110β和p110γ。I类催化亚基包括各自与p85配对的p110α（PIK3CA）、p110β（PIK3CB）、p110δ（PIK3CD），以及与p101或p84配对的p110γ（PIK3CG）；δ和γ主要分布在白细胞中，所以p110δ抑制剂idelalisib用于治疗B细胞肿瘤。
PIK3CA突变图谱
把p110α蛋白画成一条结构域条带（衔接蛋白结合、Ras结合、C2、螺旋、激酶），标出热点：螺旋结构域的E542K和E545K破坏了与p85 nSH2结构域之间的抑制性接触，激酶结构域的H1047R则增强与细胞膜的结合。它们占乳腺癌PIK3CA突变的大多数；在HR阳性、HER2阴性乳腺癌中，约40%携带其中之一。
抑制PI3K、Akt或mTOR后的反馈环路
把单节点抑制剂为什么会失效，画成返回上游的环路。mTORC1–S6K1平时会磷酸化IRS-1，使其被降解；雷帕霉素类似物去掉了这道刹车，Akt磷酸化随之升高。Akt平时把FOXO留在细胞核外；Akt或PI3K抑制剂使FOXO重新进入细胞核，上调HER3、IGF-1R和胰岛素受体的表达，通路因此重新激活。全身胰岛素：阻断PI3Kα使血糖升高，胰腺释放胰岛素，胰岛素又再次驱动肿瘤中的PI3K。
遗传性与嵌合性PI3K通路疾病
在肿瘤之外，同样的节点也会引起生长异常。PTEN错构瘤肿瘤综合征，包括Cowden综合征：胚系PTEN缺失、错构瘤，以及乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌风险升高。PIK3CA相关过度生长谱系疾病：嵌合性PIK3CA激活突变，用阿培利司治疗。Proteus综合征：嵌合性AKT1 E17K。结节性硬化症：胚系TSC1或TSC2缺失使mTORC1持续开启；依维莫司能缩小室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤。
PI3K/Akt信号通路是什么？
PI3K/Akt信号通路是这样一个模块：活化的受体募集I类PI3K，PI3K在细胞膜上把PIP2转化为PIP3，PIP3把Akt带到PDK1和mTORC2旁边使其磷酸化，活化的Akt随后开启mTORC1、关闭TSC2、GSK3β、FOXO和BAD。它调控细胞的生长、存活和代谢，磷酸酶PTEN负责把它关掉。
要点
- I类PI3K由两个部分组成。调节亚基p85让催化亚基p110保持失活，直到p85的SH2结构域结合到活化受体或衔接蛋白的磷酸化酪氨酸上；受体酪氨酸激酶激活IA类亚型，G蛋白偶联受体激活IB类亚型。
- PIP3是信号，PTEN负责擦除。PI3K在PIP2肌醇环的3位加上磷酸，PTEN再把它去掉；PTEN缺失时，PIP3以及Akt都会一直处于开启状态。
- Akt要两个磷酸才完全活化。PDK1磷酸化Thr308，mTORC2磷酸化Ser473（按AKT1编号）。Reactome把Ser473放在前面，认为这一步让PDK1得以接触Thr308；而较早的教材，例如2002年版Alberts的《细胞的分子生物学》，只画了PDK1。
- Akt主要靠“关掉”靶点起作用。磷酸化使TSC2失活，Rheb得以激活mTORC1；GSK3β、转录因子FOXO（被运出细胞核）和促凋亡蛋白BAD（被14-3-3扣住）也都被关闭。MDM2是例外，它进入细胞核降解p53。
- 在肿瘤中这条通路常常持续开启。PIK3CA（p110α）和PIK3R1（p85α）的功能获得突变、少见的AKT1 E17K突变，以及PTEN的功能丧失突变，都能让通路在没有生长因子时保持活化。
PI3K/Akt通路的组成分子及其作用
带标注的PI3K/Akt通路图通常要画出的分子，按顺序列出它们的作用和下一步作用对象。除非你要求更精简的版本，这就是默认的标注内容。
| 分子 | 作用 | 下一步作用于 |
|---|---|---|
| 受体酪氨酸激酶或GPCR | 结合生长因子等配体后被激活 | 募集PI3K：RTK通过磷酸化酪氨酸，GPCR通过Gβγ |
| I类PI3K（p85/p110） | 脂质激酶；p85结合受体，p110磷酸化PIP2 | 生成PIP3 |
| PIP3 | 位于细胞膜内层的脂质信使 | 通过PH结构域募集PDK1和Akt |
| PTEN | 脂质磷酸酶，也是抑癌因子 | 把PIP3变回PIP2，关闭Akt |
| PDK1和mTORC2 | 分别磷酸化Akt的Thr308（PDK1）和Ser473（mTORC2） | 完全活化的Akt |
| Akt（AKT1、AKT2、AKT3） | 离开细胞膜去磷酸化靶点的丝氨酸/苏氨酸激酶 | TSC2、GSK3β、FOXO、BAD、MDM2 |
| TSC1/TSC2 | 让Rheb保持GDP结合失活状态的GAP复合物，被Akt抑制 | Rheb |
| Rheb → mTORC1 | 结合GTP的Rheb激活mTORC1 | S6K1和4E-BP1 → 蛋白质合成与细胞生长 |
| GSK3β | 被Akt抑制的激酶 | 糖原合酶等代谢靶点 |
| FOXO | 被Akt磷酸化后运出细胞核的转录因子 | 凋亡、细胞周期停滞和葡萄糖代谢相关基因表达减弱 |
| BAD | 促凋亡蛋白，被Akt磷酸化后由14-3-3扣住 | 凋亡被阻断，细胞存活 |
| MDM2 | E3泛素连接酶，被Akt磷酸化后进入细胞核 | p53被降解 |
除MDM2外，Akt的靶点都要画成抑制线（⊣），不是箭头。TSC2、GSK3β、FOXO和BAD被磷酸化后都会失活，所以mTORC1是通过双重抑制（Akt ⊣ TSC2 ⊣ Rheb）被打开的。从Akt向每个靶点都画普通箭头的图，五个里画反了四个。
PI3K/Akt通路与Ras/MAPK通路有什么区别？
两者都从同样的活化受体酪氨酸激酶出发，但PI3K/Akt通路靠膜脂PIP3和一个激酶Akt传递信号，调控生长、存活和代谢；Ras/MAPK通路靠一个GTP酶开关和Raf → MEK → ERK三级激酶级联传递，主要通过基因转录调控增殖和分化。两条通路之间有交叉：结合GTP的Ras能结合并激活p110。
| PI3K/Akt | Ras/MAPK | |
|---|---|---|
| 受体上的衔接蛋白 | PI3K的p85亚基，经SH2结构域结合 | 与GEF SOS结合的Grb2；部分受体用Shc |
| 中继分子 | 细胞膜内层的脂质信使PIP3 | 结合GTP时有活性的小G蛋白Ras |
| 激酶层级 | PDK1和mTORC2 → Akt | Raf → MEK1/2 → ERK1/2 |
| 主要效应 | 细胞生长（mTORC1）、存活（BAD、FOXO）、代谢 | 增殖和分化，早期基因转录 |
| 关闭方式 | PTEN去除PIP3的3位磷酸 | GAP加速Ras水解GTP |
| 肿瘤中常见的改变 | PIK3CA和PIK3R1功能获得突变、PTEN缺失、AKT1 E17K | 过度活化的RAS突变体、BRAF V600E |
| 已获批的抑制剂 | 阿培利司、inavolisib、idelalisib（PI3K）；卡匹色替（Akt）；依维莫司、替西罗莫司（mTOR） | 维莫非尼（BRAF V600E）；曲美替尼（MEK1/2） |
把它们画成从同一个受体分出的两条分支，而不是一条线，并标出Ras对PI3K的输入。胰岛素信号通路是这种分叉的经典教学例子：IRS–PI3K–Akt分支负责代谢效应，Shc–Grb2–Ras分支负责生长效应。
关于PI3K/Akt信号通路的常见问题
PI3K/Akt信号通路有哪些步骤？
生长因子激活受体；PI3K结合到受体上，把PIP2转化为PIP3；PIP3把Akt和PDK1拉到膜上；mTORC2磷酸化Akt的Ser473，PDK1磷酸化它的Thr308；活化的Akt再磷酸化TSC2、GSK3β、FOXO、BAD和MDM2。PTEN把PIP3变回PIP2，逆转第二步。
PTEN在PI3K/Akt通路中起什么作用？
PTEN是脂质磷酸酶，它去掉PIP3的3位磷酸，把它变回PIP2，从而关闭Akt。它和PI3K的反应正好相反，所以图中把PTEN画在细胞膜上PI3K的旁边，用一个从PIP3指回PIP2的箭头表示。
为什么PTEN缺失和PIK3CA突变会在肿瘤中激活这条通路？
两者都会在没有生长因子时让PIP3保持高水平：PIK3CA激活突变让p110α摆脱p85的刹车或固定在活性构象，PTEN缺失则去掉了清除PIP3的磷酸酶。无论哪种情况，Akt都持续活化，细胞不断生长并逃避凋亡。少见的AKT1 E17K突变在更下游起同样作用：它让Akt能结合PIP2，不需要PI3K就被激活。
Akt如何激活mTORC1？
是间接的：Akt磷酸化TSC2，拆散让Rheb保持失活的GAP——TSC1/TSC2复合物，结合GTP的Rheb于是积累并激活mTORC1。随后mTORC1磷酸化S6K1（它再激活核糖体蛋白S6）和4E-BP1（它随之释放eIF4E用于翻译）。
mTORC1和mTORC2有什么区别？
mTORC1（含Raptor）位于Akt下游，推动蛋白质合成和细胞生长；mTORC2（含Rictor）位于上游，磷酸化Akt的Ser473。雷帕霉素及其类似物只抑制mTORC1，因为在mTORC2中，Rictor遮住了雷帕霉素的结合位点。
哪些药物作用于PI3K/Akt/mTOR通路？
已获批的有三类：PI3K抑制剂（用于PIK3CA突变乳腺癌的阿培利司和inavolisib，以及针对PI3Kδ、用于慢性淋巴细胞白血病的idelalisib）、Akt抑制剂卡匹色替，以及mTOR抑制剂依维莫司和替西罗莫司。卡匹色替于2023年在美国获批，与氟维司群联用治疗带有PIK3CA、AKT1或PTEN改变的乳腺癌。
为什么PI3K和Akt抑制剂会升高血糖？
胰岛素正是借助同样的PI3K–Akt步骤把GLUT4送到细胞表面、并抑制肝脏产糖，阻断这些步骤也就阻断了胰岛素的部分作用。阿培利司的说明书警示可能出现严重高血糖，要求在开始治疗前检查空腹血糖和HbA1c。
PI3K/Akt通路和胰岛素信号通路有什么区别？
胰岛素信号通路是经胰岛素受体和IRS蛋白进入PI3K/Akt模块的一条途径，读出的是代谢效应：GLUT4、糖原和糖异生。本页画的是许多生长因子共用的通用模块（含mTORC1、BAD和MDM2）；生理学版本请用胰岛素信号通路图生成器。
资料来源
继续探索
我们的其他图表工具，以及相关的指南文章。
